به کارگیري عکس العمل هاي معافیتي

شبکه پیام دهي معافیتي: به کارگیري عکس العمل هاي معافیتي 

   .Lippolis, et al., 2008 / J. Anim. Sci 

هرچند که همراه با دريافت هاي علمي جديد نماي سيستم معافيتي بيشترمغلق شده است، اما درهمه حال اثردانسته هاي علمي نو براي حفظ سلامت پستانداران حياتي بوده است. گرچه تا حال بيشتريافته هاي علمي تازه پيرامون عملکردهاي سيستم  معافيتي پستانداران ازچشم پوينده شما سعادتمند گذشته است. با آنهم اين مقاله برخي ازاين يافته ها را تا حد ممکن ساده بيان مي دارد. اميد وارم با استفاده ازآن گنجينه معلومات مسلکي شما بيشترغنامند شود. تا باشدکه ازاندوخته هاي خويش درجهت بهبود روند معالجه و پيشگيري بيماري هاي حيواني درکشورعزيزما استفاده اي بهينه نماييم.

                                                                                                           "عبدالقدير قديس"

چکيده

     نقش سيستم معافيتي محافظت ازعضويت دربرابرعفونت ونابود سازي بيماري ازوجود ميزبان مي باشد. گرچه وظايف اين سيستم را حجرات دفاعي اجرامي کنند، اما حجرات غيردفاعي نيزدوشا دوش براي آن کارمي کنند. درگذشته اغلب تصور بر آن بود که گويا حجرات غيرمعافيتي درعملکردهاي دفاعي بدن نقش کمتردارند وتنها درمواردي نقش موانع فيزيکي را ايفا مي کنند. درحاليکه يافته هاي جديد چيزي بيشتر از آنرا بيان مي کند.

تحقيقات نشان ميدهد که درعکس العمل هاي معافيتي بدن حجرات غيردفاعي نيز با آزاد سازي ماليکول هاي ضد ميکروبي واکنش نشان ميدهند. اين درحالي است که حجرات دفاعي منحيث قواي اصلي در زدودن عوامل بيروني بيماري زا و حجرات سرطاني نيزنقش اساسي دارند. علاوه برآن يافته هاي جديد نشان ميدهد که سيستم معافيتي درتنظيم پاسخدهي تمام حجرات بدن با تفکيک فعال وغيرفعال بودن عملکرد دفاعي آنها نقش دارد. چنانکه حجرات غير دفاعي نيز با عملکردهاي معين درفعاليتهاي دفاعي سهم  ارزنده دارند، وبنحوي درشکل گيري عملکردهاي معافيتي بدن هر دو نوع حجرات دفاعي وغيردفاعي لازم و ملزوم يک ديگراند.

اين مقاله يک باز بيني عمومي در مورد پيوسته بودن تمام فعاليت هاي معافيتي را پيشکش مي کند. همچنان پيرامون اينکه چطورحجرات غيرمعافيتي با سيستم هاي معافيت ذاتي و اکتسابي طور جداگانه ويا هماهنگ درزمان مقابله با تهديد فعاليت مي نمايند. همچنان  در مورد اثرات عواملي چون تغذيه و فشاربالاي سيستم معافيتي وهم اينکه درحيوانات باردارسيستم معافيتي چگونه در فعايت هاي غير ازمحوعوامل بيماري زا سهم مي گيرد، بحث همه جانبه صورت گرفته است.

واژه هاي کليدي : (cytokine) ماليکول پروتيني حامل پيام حجروي، (adaptive) اکتسابي، (immunology)مصئونيت شناسي، (innate) ذاتي، (nutrition) تغذيه، (toll-like receptor) نوعي آخذه ها درسطح حجرات دفاعي.

پيشينه
      سيستم معافيتي يک شبکه حجروي جستجوگر، وسيع  و پيچيده است. وظيفه اساسي اين شبکه، پاک سازي عوامل مضر، بيماري زا و حجرات سرطاني ازعضويت ميزبان مي باشد. حجرات دراين سيستم به شکل مرزهاي فيزيکي درمقابل عوامل بيماري بوده و هم اين حجرات قادربه ترشح ماليکول هاي اند که عملکرد ضد ميکروبي دارد. ازاين رو، عمل کرد اين سيستم مشروط بر تعادل ميان کارايي وعدم کارايي حجرات وماليکول هاي آن است. 

 تشکيلات فعال سيستم معافيتي متشکل ازتعداد نا شمارحجرات و ماليکول هاي پروتيني مي باشد. اين عوامل توانايي کامل و يا قسمي نابود سازي انواع مختلف موجودات ذره بيني بيماريزا وحجراتي که سرطاني و يا مشکوک تشخيص شوند را دارند. درعين حال، در مواردي تشکيلات دفاعي به حدي عملکرد اختصاصي دارند که قادر اند حجرات وعوامل ويژه و مشخص مهاجم را بدون اين که به حجرات خودي صدمه بزنند، نابود کنند. 

 درصورت عدم کارايي سيستم معافيتي، بدون شک ميزبان دربرابر بيماري مغلوب مي شود. درمقابل، اگرسيستم معافيتي بيش ازحد فعاليت کند (hyper-active immune system) سبب عوارضي از قبيل حساسيت هاي شديد وبيماري معافيتي (Autoimmune disease ) شده و در نهايت منجربه مرگ مي شود. با اين حال شناسايي دقيق سيستم معافيتي در ثمربخشي تداوي بيماري ها با بلند بردن توانايي دفاعي ميزبان وهمزمان جلوگيري ازفعاليت بيش ازحد سيستم معافيتي hyper- reactive immunity ، کمک فراوان مي کند.

تحقيقات روي سيستم معافيتي نشان مي دهد که عملکردهاي متداوم ماليکول هاي تنظيم کننده دراين سيستم براي درکنترول نگهداشتن و مهاراين سيستم کمک مي کنند. علاوه بر آن حجرات سيستم  دفاعي طورمداوم تحت مطالعه قراردارند، تا خصوصيات ويژه آ نها هرچه بيشترشناسايي و ازنگاه عملکرد به گروپ هاي خاص که هر کدام نقش ويژه درپاسخ دهي معافيتي دارند، طبقه بندي شوند.

- ازگذشته ميدانيم که سيستم معافيت به دوبخش معافيت ذاتي و اکتسابي (Innate and acquired immunity) دسته بندي شده است.

معافيت ذاتي (innate immunity)

   عملکردهاي دفاعي غيراختصاصي که ميزبان بي درنگ پس ازتولد به آن مواجه مي شود، شامل معافيت ذاتي مي باشد. اين فعاليت ها ازبدو تولد تا آخرعمر همچنان درعضويت ميزبان جريان دارد. درحقيقت اين بخش نقش مديريت سيستم معافيتي را داشته وهم نزديک به کل فعاليت هاي فيزيکي و کيمياوي سيستم دفاعي را انجام ميدهد. 

معافيت ذاتي خط اول دفاع ميزبان در مقابل حملات عوامل بيماري را فراهم ميکند. هرچند تعدادي ازعوامل بيماري قابليت فراراز رديابي اين خط دفاعي را دارند.  درکل معافيت ذاتي حياتي ترين بخش سيستم دفاعي بوده و نقش اصلي درشکل گيري تمام فعاليت ها وعملکردهاي دفاعي عضويت را به عهده دارد.

معافيت اکتسابي (acquired immunity)

     درواقع تمام فعاليت هاي اين بخش سيستم دفاعي تحت هدايت مستقيم و يا به وسيله پيام هاي کيمياوي که ازحجرات سيستم معافيت ذاتي وحجرات غيردفاعي فرستاده مي شوند، شکل مي گيرد. اين پيام هاي دفاعي به وسيله حجرات کمکي (T- helper cells) تنظيم و بيشتر رد و بدل مي  شود. در اين ميان حجرات کمکي منحيث پل ارتباطي عمل مي کنند.   فعاليت هاي سيستم معافيت اکتسابي به وسيله همين پيام هاي کيمياوي  حجروي که حاوي معلومات ارزند ازهوئيت عوامل مرضي است، شکل مي گيرد. سيستم معافيت اکتسابي درپاسخ به پيام هاي دريافت شده، عملکرد دفاعي را با توليد انتي بادي هاي ( IG-Immunglobulins) ويژه به وسيله لمفوسايت هاي B آغاز و تنظيم مي کند.

درده سال اخير برخي از پيشرفت ها در مبحث مصئونيت شناسي، حکايت از به هم پيوسته بودن سيستم هاي معافيت ذاتي و اکتسابي دارد. ارتباط ميان اين دو شبکه اصلي ازهمان مراحل ابتدائي عکس العمل التهابي آغاز و الي تحريک و بکار افتيدن حجرات دفاعي را دربر مي گيرد. جمعي از فعل و انفعالات ميان حجرات دفاعي صرف به خود اين حجرات محدود نمي شود. نظريه اينکه دريک عملکرد دفاعي حجرات دفاعي تنها اعضاي فعال و حجرات غير دفاعي  قرباني و يا هم صرفآ تماشاگراند، حالا نادرست ثابت شده است. 

سهيم بودن حجرات متنوع (e.g., adipose, myofibers, and epithelia) درفعاليت هاي مشترک به وسيله توليد ماليکول هاي که در يافتن عوامل بيماريزا، فعاليت هاي پيام رساني وتنظيم کننده (cytokines) ويا هم ترشح پيپتايدهاي ضد ميکروبي (antimicrobial peptides) مشخص مي شود.

دريافت هاي فوق اين مطلب را بیان مي کند که تمام انواع حجرات مي توانند در فعايت هاي دفاعي سهم داشته باشند. با اين حال براي مهار پروسه هاي التهابي نقش حجرات غيردفاعي نيزچشم گير و ارزنده مي باشد. زيرا نخستين حجراتي که درمقابل تهاجم عوامل بيماري زا عکس العمل نشان ميدهند، حجرات و انساج سالم غيرمعافيتي مي باشند. نقش راهبردي حجرات غيرمعافيتي در تعين مسيرعملکرد تمام انواع حجرات درهر دو سيستم معافيتي ذاتي و اکتسابي را ميتوان به وضاحت  ديد.
به گونه مثال ازعملکرد حجرات غيرمعافيتي (non-immune cells) ميتوان ازحجرات غشاها (epithelial cells) و يا هم حجرات شحمي  (adipose) نام برد. اين حجرات با ترشح Interleukin 1) IL-1 پيام فعال کننده نيتروفيل ها درسيستم معافيت ذاتي  و يا ترشح IL-15 منحيث نوعي پيام براي تحريک حجرات تي (T-lymphocyte) درسيستم معافيت اکتسابي، ياد آورشد.

چگونگي آغاز يک عکس العمل معافيتي 

     دوهزارسال قبل سيلسوس (Celsus) يک طبيب رومي و نويسنده مقالات طبي مشخصه هاي کلينيکي التهاب را که شامل سرخي ( rubor ) گرمي (calor)، پنديده گي (tumor) و درد (dolor) است، بيان نمود. مشخصه هاي فوق نمايانگر آن است که سيستم معافيتي فعالانه تلاش هايش را درجهت محوتهديد واقعي و يا مجازي درعضويت آغازکرده است.

ساليان متمادي محقيقان کارکردند تا بدانند که چگونه سيستم دفاعي ميزبان مي تواند ويژه گي مهاجم را بشناسد, اعمال هدايت کننده انجام دهد و بلاخره باعث از بين رفتن عامل بيماري شود.
 کارهاي مقدماتي که به وسيله Billingham et al.,1953) Medawar) در مورد مفکوره Central tolerance (elimination cells that recognize self) يا عمليه شناخت و زدودن آنعده حجرات دفاعي که برعليه حجرات خودي عمل ميکنند، خيلي عمده وحياتي بوده و پاسخ قسمي به پرسشها در اين مورد مي باشد. همچنان شناخت عملکرد برخي از لمفوسايت ها که به کشنده هاي حقيقي مشهوراند ( Cytotoxic T lymphocyte / NK) تصور کلي درمورد اين که سيستم معافيتي قادر است ميان دوست و دشمن تفکيک کند، را به ميان آورد. 

 عملکرد حجرات NK بربنياد توان شناسايي ويژه و نابود سازي حجرات خودي مبتلا استوار بوده و بيانگر اين است که عمل شناسايي و حذف حجرات خودي که مضر و يا نا کارآمد، يکي از وظايف عمده سيستم دفاعي مي باشد. 

پرسش هاي وجود دارد که اگرغيرخوديها (antigen) محرک سيستم معافيتي اکتسابي هستند، پس محرک سيستم معافيت ذاتي چيست؟ و يا چي مي تواند محرک يک عکس العمل التهابي باشد؟
پاسخ اين پرسشها با شناسايي گيرنده ها وسايرعوامل در سطح حجرات دفاعي که منحيث الگوي شناخت ماليکولي براي تثبيت عوامل بيگانه توسط اين حجرات به حساب ميروند، بدست آمده است.

الگوي شناخت (Pattern Recognition) 

  نخستین مطالعات روي حشرات ميوه (Drosophila) , (Lemaitre et al 1996) منجر به دريافت (TLR)  Toll- Like receptors شد ،که مفهموم گروهي ازآخذه ها درسطح برخي حجرات دفاعي را افاده مي کنند.

TLR دربرگيرنده ماليکول هاي متعدد اند و براي انواع مختلف عوامل بيماريزا ويژه اند.  اين آخذه ها در رديف نخستين وسایل تجسس براي بدام انداختن عوامل مريضي مي باشند.
چگونگي آميزش اين آخذه ها/TLR- با عوامل بيماري زا وابسته به الگوي ماليکولي عامل بيماري يا PAMP)Pathogen associated molecular patterns) مي باشد، که دربرگيرنده اشکال ويژه در انواع مشخص ميکروب ها بوده و صرفآ بوسيله TLR قابل رديابي اند.

                                       تمثیل ازنقش آخذه هاي الگوي شناخت میکروبی Toll-Like receptors

دسترسي به الگوي ماليکولي ميکروب / PAMP ، درانواع مختلف  ميکروب ها تفاوت هاي دارد.

به گونه مثال اين تفاوت درباکترياهاي lipopeptides و lipopolysaccharides وهمچنان ساير انواع مايکرواورگانيزم هاي غيرکلوئيدي ويژه مانند ويروس هاي RNA يک رشته يي وDNA دو رشتۀ، مشهود است.  همچنان، آخذه هاي TLR هر کدام توانايي شناخت اشکال مختلف ليگاندهاي مشخص (ligands) {رمز منشأ توافق پذيري ميکروب ها} را دارند.

با اين حال، تا اين زمان 3 نوع گيرنده هاي ماليکولي درسطح ميکروب ها شناخته شده اند، که عبارت اند از گيرنده هاي سطح حجره cell surface، داخل حجرويintracellular و گيرنده هاي پوشيده secreted که هر کدام با تفکيک نوع آخذه هاي که آنها را شناسايي ميکنند (جدول 1).

نخستين دريافت ها پيرامون آخذه ها ي سطح حجرات دفاعي (TLRs) راه را براي مطالعات روي ماليکول هاي گيرنده در سطح ميکروب ها باز نمود. همزمان راه براي شناخت بيشتر فعاليت هاي ماليکولي درانواع مختلف حجرات معافيتي وغيرمعافيتي نيز باز شد.
 درانسان تا کنون 10 نوع ازآخذه ها (TLRs) که هرکدام مختص براي گيرنده ماليکولي خاص درسطح عامل بيماري (PAMP) مجهز اند، شناخته شده است (Akira, 2003). درمقابل، ماليکول هاي گيرنده TLRs درسطح ميکروب ها نيز مشخص شده اند. اين ماليکول هاي ميکروبي حاوي پروتين هاي ويژه مي باشند که تنها به وسيله TLR مشخص قابل شناخت اند. مانند Flagellin درباکترياهاي گرام منفي که توسط  TLR5، همچنان peptidoglycans و lipoproteins در باکترياهاي گوناگون توسط TLR2 و انواع ديگرماليکول هاي نکلوتايد ( ssRNA ,dsRNA CpGDNA) به وسيله ساير TLR ها قابل شناسايي اند.

درجمع TLR هاي ويژه پستانداران، TLR4 مکلف به عکس العمل در برابر lipopolysaccharide ها مي باشد {lipopolysaccharide درترکيب سطح بيروني باکترياهاي گرام منفي موجود اند} (Poltorak et al., 1998). اين آخذه ها بطورمستقل يا متحد (Synergistic) در برا برتحريک کننده هاي سيستم دفاعي عکس العمل نشام ميدهند (Trinchieri,2007) . 

-اضافه برTLR ها گيرنده هاي ديگري هم در سطح حجرات دفاعي وجود دارند که از جمله Dectin-1 که کارکرد ويژه دارد.

عملکرد Dectin-1 بستگي به موجوديت قند beta-glucanبيتا گلوکان - دارد. اهميت اين گيرنده درفعاليتهاي تشخيصي وهمچنان تسهيلات بلعيده شدن فنگس ها از جمله گانديتا البيکان - candida albicans توسط مکروفاژها است. نکتۀ قابل توجه در مورد اين فنگس کنديدا البيکان اين استکه فنگس دردوران بيماريزايي ميان اشکال رشته يي (filamentous) و سپس اسفنجي تغير شکل ميدهد، و تنها درحالت تغيير ازشکل رشته يي به اسفنجي قند بيتاگلوکان، در سطح آن ظاهر مي شود، که صرف درهمين مدت زمان کوتاه اين ميکروب توسط Dectin-1 تثبيت مي شود.  به همين دليل درشکل رشته يي به علت عدم موجوديت قند بيتاگلوکان درسطح آن، توسط ميزبان قابل تشخص نبوده و اين بهترين مدت زمان براي بيماريزايي اين فنگس ميباشد (Gantner et al., 2005). به اين گونه ممکن است مرحله تکثر ريشه يي candida.c يک مرحله تحليلي براي انتخاب نوع فشار وعکس العمل توسط آخذه هاي الگوي شناخت در سيستم دفاعي ميزبان باشد.

علاوه برالگوهاي شناخت ازجمله TLR و Dectin-1 ، درسطح حجرات دفاعي، مالکول هاي متعدد و مشابه ديگري نيزتوسط حجرات مختلف ترشح مي شود که عمل کرد مشابه درجهت شناخت ماليکولهاي مکروبي دارند. يکي از اين الگوهاي شناخت پروتينهاي پيپتايد (proteins peptidoglycan - recognition -PGRP) است. تا حال در انسان ها چهار نوع PGRP شناسايي شده اند، که نتنها منحيث الگوي شناخت عمل مي کنند بلکه فعاليت ضد مکروبي نيز دارند. 

PGRP به وسيله حجرات وانساج مختلف به صورت انتخابي ترشح مي  شود که ازجمله نيوتروفيل ها و همچنان حجرات M- Microfold cellls  {اين حجرات بنامfollicle-associated epithelium cells نيزياد شده و جزحجرات درشبکه  لمفاوي روده ها مي باشند _مترجم}، حجرات پوستي، چشم ، غداوات عرقي ، حجرات خاليگاه دهن وجگرنام گرفت، که همه درتوليد PGRP نقش دارند (Royet and Dziarisk, 2007).

پژوهش روی گاوها درمحيط مصنوعي (In vitro) نشان داده که PGRP ها روي باکتريا هاي گرام مثبت و منفي وهمچنان فنگس ها خاصيت کشنده باکتريايي دارند (Tydell et al.,2002). همچنان مطالعه موش هاي که يکي ازژن هاي PGRP (PGLYRP-1 gene) را داشته اند، نشان داده است که درعکس العمل هاي التهابي ناشي از باکترياهاي گرام مثبت عملکرد مقاومت داشته اند. درعين حال در يافت شده است که نيتروفيل ها در ازبين بردن باکترياهاي گرام مثبت دراين موش ها نقش فعالتر داشته اند (Dziarski et al.,2003). 

 دريک پژوهش ديگر، نقش پروتين هاي پيپتايد درنجات موش ازالتهاب تجربوي شش به وسيله سترپتوکوک ها  (Streptococcus aureus) برازنده بوده است. همچنان معلوم شده است که نقش فلوراي نورمال يا باکترياهاي ساکن درشش روی توليد بموقع پروتين هاي پيپتايد (PGRP) و محافظت حيوان از مصابي شدن به التهاب شش قابل توجه بوده است (Lu et al., 2006).

تاحال تعامل پذيري برخي از آخذه هاي الگوي شناخت با ماليکولهاي بين الحجروي باکتريا ها تشريح شده است. يکي ازاين آخذه هاي  هم اتصال شونده پهنه نيکلوتايد Nucleotide Binding Oligomerization Domen (NOD- like receptors) مي باشد، که در بدام انداختن گيرنده هاي سطح باکتريا هاي گرام مثبت ومنفي نقش دارد.

به همين گونه نوعي ازآخذه هاي NOD که بنام NOD-NALP3 شناخته مي شوند،  که وظيفه تثبيت ماليکول هاي يوريک اسيد را دارند.  درعموم حادثات التهابي يوريک اسيد ازحجرات نکروزشده توليد مي شود. حجرات مولد يوريک اسيد به کمک  NOD-NALP3 شناسايي و دردام مکروفاژها مي افتند (Fritz et al., 2006). به اين ترتيب وظيفه ماليکول هاي که در شبکه الگوي شناخت خدمت مي کنند، صرف به شناسايي گيرنده هاي ماليکولي درسطح عوامل بيماري (PAMP) خلاصه نشده بلکه هرعاملي را که براي حجرات سالم تهديد حساب شود، رد یابی مي کنند. 

دريافت و شناسايي شبکه الگوي شناخت، تعريف سيستم معافيت ذاتي (innate immune system) که به عملکرد ميخانيکي ( پوست، غشا ها، pH ،وغيره) و نابود سازي نامعين وغيراختصاصي عوامل مرضي مشهور بود، را تغیير داد.

حالا معلوم شده است که اين سيستم فعاليت هاي خيلي مغلق و پيچيده را اجرا مي کند و در برابر تهديدهاي مختلف عملکردهاي نهايت اختصاصي و مغلق انجام ميدهد. 

 به گونه مثال: بعد ازهجوم عوامل مرضي و وقوع التهاب مکروفاژها يکي از عوامل مشکوک را بلعيده و به توليد پيام ها جهت بيدار سازي سيستم معافيت کسبي( Adaptive immune system) مي پردازند.
{اين پيام ها ذرات پروتيني اند، که سايتوکاين Cytokines يا IL- ) Interleukin )  ناميده مي شوند- « «IL-1β, IL-2, IL-5, IL-4, IL-12p40, IFN-γ, TNF-α،...وغيره» - مترجم}

بحث عمده در ويژه گي قالب بندي ژن هاي هر کدام از اين پيام هاي پروتيني مي باشدکه ليگاندهاي مشخص دارند. همزمان که لمفوسايت ها اين پيام ها در يافت و در يک عکس العمل جهت تحريک مجدد و فعال سازي آخده ها از جملهTLR-2 و TLR-4 در سطح مکروفاژ پيام ارسال مي کند. در اين تبادله پيام ها براي فعال سازي TLR4 مقدار زياديIL-1β ، IL-12p40 و IFN-γ ودرعين حال براي TLR-2 به مقدار زياد IL-4 و IL-5 و مقداري هم IFN-γ, TNF-α توسط ليمفوسايت ارسال مي شود که هرکدام ليگاند مشخص دارد (Akira,2003).

 تمثیل تبادله پیامهاي حجروی (cytokines)     

جالب است بدانيم که اين پيام هاي پروتيني طوري کود گذاري مي شوند که همزمان پيام هاي مشابه، هم نوا و نهي کننده بين هر دو سيستم معافيت ذاتي و اکتسابي تبادله مي شوند، که صرفآ درقالب بندي ژن ها ازهم فرق دارند (Trinchieri & Sher, 2007).

پيام دهي حجروي 

به استثناء پروتين هاي پيپتايد (PGRP) درپستانداران که عمل کرد ضد مکروبي مستقل دارند، فعاليت تمام اعضاي شبکه الگوي شناخت وابسته به دريافت و ارسال پيام ها مي باشد.  ... ادامه دارد